El ADN es supervisado por un enjambre de proteínas
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| Estructura del ADN. Créditos: Nobel Foundation. |
Además, cada día nuestro ADN es dañado por radiación UV, radicales libres y otras sustancias cancerígenas, pero incluso sin este tipo de ataques externos, una molécula de ADN es inestable. Miles de cambios espontáneos en el génoma de una célula se producen diariamente. Además, daños en el ADN pueden surgir cuando el ADN se copia durante la división celular, un proceso que ocurre varias millones de veces todos los días en el cuerpo humano.
La razón de que nuestro material genético no se desintegre en un caos químico es un complejo sistema molecular que controla una diversidad de sistemas moleculares y repara el ADN en forma continua. El Premio Nobel de Química 2015 premia a tres científicos pioneros que han mapeado los sistemas de reparación del ADN a nivel molecular.
A principios de la década de 1970, los científicos creían que el ADN era una molécula extremadamente estable, pero Tomas Lindahl demostró que el ADN se descompone a un ritmo que debió haber hecho el desarrollo de la vida en la Tierra imposible. Esta visión le llevó a descubrir una maquinaria molecular, basado en la reparación por escisión de base, que contrarresta constantemente el colapso de nuestro ADN.
Enzimas especiales eliminan el daño en el ADN
El ADN bacteriano al igual que el ADN humano, se compone de nucleótidos: adenina, guanina, citosina y timina, Tomas Lindahl dedicó su investigación al hallazgo de enzimas de reparación.En la doble hélice del ADN, citosina se empareja con guanina, pero cuando el grupo amino desaparece, los restos dañados tienden a emparejarse con adenina. Por lo tanto, si se permite que este defecto de persistir, una mutación ocurrirá la próxima vez que el ADN se replique. Lindahl comprendió que la célula debe tener algún tipo de protección contra esto, y fue capaz de identificar una enzima bacteriana que elimina restos dañados de citosinas en el ADN. En 1974, publicó sus hallazgos.
Tomas Lindahl reúne las piezas de reparación por escisión de base
Este fue el comienzo de 35 años de exitoso trabajo, durante el cual Tomás Lindahl encontró y examinó muchas de las proteínas que participan en la reparación del ADN. A inicios de 1980, comenzó a trabajar Imperial Cancer Research Fund en Londres. En 1986, se convirtió en director de la Sala Laboratorio Clare recién fundada, que posteriormente sería reconocida por su creatividad científica.Poco a poco, Lindahl montó una imagen molecular de la reparación por escisión de base, un proceso en el cual glycosylases, enzimas similares a las que había encontrado en 1974, eran el primer paso en el proceso de reparación del ADN.
En 1996, Tomás Lindahl logró recrear el proceso de reparación humana in vitro. El factor decisivo para Tomas Lindahl fue la constatación de que el ADN sufre inevitablemente cambios, incluso
cuando la molécula se encuentra en un entorno de protección. Sin embargo, se ha sabido que el ADN puede ser dañado por factores ambientales, tales como la radiación UV.
Bioquímica prefiere la vida como médico
La fascinación de Aziz Sancar con el ADN se desarrolló mientras estudiaba para médico en Estambul. Después de graduarse, trabajó durante unos años como físico en Turquía, pero en 1973 decidió estudiar bioquímica. Su interés inició al observar como las bacterias al estar expuestas a dosis letales de radiación UV, podían recuperarse; pero ¿cómo funcionaba químicamente?Claud Rupert, estadounidense, había estudiado el fenómeno e inició su colaboración con Aziz Sancar en la Universidad de Texas en Dallas, EE.UU.. En 1976, usando herramientas contundentes para el trabajo con biología molecular, tuvieron éxito en la clonación del gen que produce la enzima fotoliasa responsable de la reparación del ADN dañada por rayos UV. Este trabajo se convirtió en una tesis doctoral.
Con el fin de seguir trabajando en la reparación del ADN, Aziz Sancar se integró como técnico de laboratorio en la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale. Aquí comenzó el trabajo que con el tiempo daría lugar a la Premio Nobel de Química. Aziz Sancar ha mapeado la reparación por escisión de nucleótidos, el mecanismo que utilizan las células para reparar del ADN de los rayos UV. Las personas que nacen con defectos en este sistema de reparación desarrollarán cáncer de piel si se exponen a la luz solar. Las células también utilizan la reparación basada en escisión de nucleótidos para corregir defectos causados por sustancias mutagénicas.
Paul Modrich demostró cómo la célula corrige los errores que se producen cuando el ADN se replica durante la división celular. Este mecanismo, reparación de genes, reduce la frecuencia de errores durante la replicación del ADN.
Además de la reparación de escisión en bases, la reparación por escisión de nucleótidos, y la reparación de genes, hay otros mecanismos que mantienen nuestro ADN. Todos los días, arreglan casos de ADN dañados por humo de cigarrillos u otras sustancias genotóxicas; contrarrestan continuamente alteraciones espontáneas a ADN y en cada división celular, reparan apareamientos erróneos corrigiendo miles de desajustes. Nuestro genoma colapsaría sin estos mecanismos de reparación.
Si sólo un componente falla, la información genética cambia rápidamente y el riesgo de cáncer aumenta. De hecho, en muchas formas de cáncer, uno o más de estos sistemas de reparación han sido total o parcialmente apagados. Esto hace que el ADN de las células cancerosas sean inestables, que hacen que las células cancerosas a menudo muten y se vuelvan resistentes a la quimioterapia. Al mismo tiempo, estas células enfermas son aún más dependientes en los sistemas de reparación que todavía están funcionando; sin ellos, su ADN se dañaría de forma irreversible y las células morirían.
Los investigadores están tratando de utilizar esta debilidad en el desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer. La inhibición de un sistema de reparación restante les permite ralentizar o detener por completo el crecimiento del cáncer. Un ejemplo de un farmacéutico que inhibe el sistema de reparación en las células cancerosas es el olaparib.
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