La vida en la Tierra se adapta a la rotación de nuestro planeta. Durante años hemos sabido que los organismos vivos, incluyendo los humanos, tienen un reloj biológico interno que les ayuda a anticiparse y adaptarse al ritmo regular del día. Pero, ¿cómo funciona realmente este reloj? Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash y Michael W. Young fueron capaces de mirar dentro de nuestro reloj biológico y elucidar su funcionamiento interno. Sus descubrimientos explican cómo plantas, animales y seres humanos adaptan su ritmo biológico para que esté sincronizado con las revoluciones de la Tierra.
 El reloj circadiano anticipa y adapta nuestra fisiología a las diferentes fases del día. Nuestro reloj biológico ayuda a regular los patrones de sueño, el comportamiento de alimentación, liberación hormonal, presión arterial y temperatura corporal.

Utilizando las moscas de la fruta como organismo modelo, los premios Nobel de este año aislaron un gen que controla el ritmo biológico diario normal. Ellos mostraron que este gen codifica una proteína que se acumula en la célula durante la noche y luego se degrada durante el día. Posteriormente, identificaron componentes proteínicos adicionales de esta maquinaria, exponiendo el mecanismo que gobierna el mecanismo de relojería dentro de la célula. Ahora sabemos que los relojes biológicos funcionan por los mismos principios en células de otros organismos multicelulares, incluyendo humanos.

Con exquisita precisión, nuestro reloj interno adapta nuestra fisiología a cada una de las fases del día. El reloj regula las funciones críticas, tales como el comportamiento, niveles hormonales, sueño, temperatura corporal y el metabolismo. Nuestro bienestar se ve afectado cuando hay un desajuste temporal entre nuestro entorno externo y este reloj biológico interno, por ejemplo cuando viajamos a través de varias zonas horarias y experimentamos el "jet lag". También hay indicios de que la desalineación crónica entre nuestro estilo de vida y el ritmo dictado por nuestro cronometrador interno se asocia con un mayor riesgo de varias enfermedades.

Nuestro reloj interno


La mayoría de los organismos vivos se anticipan y adaptan a los cambios diarios en el medio ambiente. Durante el siglo XVIII, el astrónomo Jean Jacques d'Ortous de Mairan estudió plantas de mimosa y descubrió que las hojas se abrían hacia el sol durante el día y se cerraban al anochecer. Se preguntó qué pasaría si la planta fuera colocada en una oscuridad constante. Descubrió que, independientemente de la luz solar diaria, las hojas seguían su oscilación diaria normal. Las plantas parecían tener su propio reloj biológico.

Otros investigadores encontraron que no sólo las plantas, sino también los animales y los seres humanos, poseían un reloj biológico que ayudaba a preparar su fisiología ante las fluctuaciones del día. Esta adaptación regular se conoce como el ritmo circadiano , procedente de las palabras latinas circa que significa "alrededor" y diano que significa "día". Pero la forma en que nuestro reloj biológico circadiano interno funcionaba seguía siendo un misterio.

Identificación de un gen del reloj


Durante los años 70, Seymour Benzer y su estudiante Ronald Konopka se preguntaron si sería posible identificar los genes que controlan el ritmo circadiano en moscas de la fruta. Demostraron que las mutaciones en un gen desconocido interrumpieron el reloj circadiano de las moscas. Pero, ¿cómo podría este gen influir en el ritmo circadiano?

Los galardonados con el Premio Nobel de este año, que también estaban estudiando las moscas de la fruta, tenían como objetivo descubrir cómo funciona el reloj circadiano. En 1984, Jeffrey Hall y Michael Rosbash, trabajando en estrecha colaboración en la Universidad Brandeis de Boston, y Michael Young en la Universidad Rockefeller de Nueva York, lograron aislar el gen. Jeffrey Hall y Michael Rosbash luego descubrieron que el PER, la proteína codificada por el gen, se acumulaba durante la noche y se degradaba durante el día. Por lo tanto, los niveles de proteína PER oscilaban en un ciclo de 24 horas, en sincronía con el ritmo circadiano.

Mecanismo de relojería auto-regulable


El siguiente objetivo clave era comprender cómo se podrían generar y mantener esas oscilaciones circadianas. Jeffrey Hall y Michael Rosbash plantearon la hipótesis de que la proteína PER bloqueaba la actividad del gen. Razonaron que mediante un circuito inhibitorio de retroalimentación, la proteína PER podría prevenir su propia síntesis y, por tanto, regular su propio nivel en un ritmo cíclico continuo.

El modelo era tentador, pero faltaban algunas piezas del rompecabezas. Para bloquear la actividad del gen, la proteína PER, que se produce en el citoplasma, tendría que llegar al núcleo celular, donde se encuentra el material genético. Jeffrey Hall y Michael Rosbash habían demostrado que la proteína PER se acumulaba en el núcleo durante la noche, pero ¿cómo llegó allí? En 1994, Michael Young descubrió un segundo gen de reloj, atemporal, que codifica la proteína TIM que se requería para un ritmo circadiano normal. Su investigación, demostró que cuando TIM se une a PER, las dos proteínas fueron capaces de entrar en el núcleo de la célula donde bloquearon la actividad del gen cerrando el circuito inhibitorio de retroalimentación.

Tal mecanismo de retroalimentación reguladora ayudaba a entender cómo surgía esta oscilación de los niveles de proteínas celulares, pero las preguntas perduraron. ¿Qué controlaba la frecuencia de las oscilaciones? Michael Young identificó otro gen, la llamó doubletime, que codifica la proteína DBT que retrasaba la acumulación de la proteína PER. Esto proporcionó información sobre cómo se ajusta una oscilación para que coincida más estrechamente con un ciclo de 24 horas.

Los descubrimientos paradigmáticos de los laureados establecieron principios mecánicos clave para el reloj biológico. Durante los años siguientes se aclararon otros componentes moleculares del mecanismo de relojería, explicando su estabilidad y función. Por ejemplo, los galardonados de este año identificaron proteínas adicionales requeridas para la activación del gen, así como el mecanismo por el cual la luz puede sincronizar el reloj.

Manteniendo el tiempo en nuestra fisiología humana

El reloj biológico está involucrado en muchos aspectos de nuestra fisiología compleja. Ahora sabemos que todos los organismos multicelulares, incluyendo humanos, utilizan un mecanismo similar para controlar los ritmos circadianos. Una gran parte de nuestros genes están regulados por el reloj biológico y, en consecuencia, un ritmo circadiano cuidadosamente calibrado adapta nuestra fisiología a las diferentes fases del día. Desde los descubrimientos de los tres galardonados, la biología circadiana se ha convertido en un campo de investigación vasto y dinámico, con implicaciones para nuestra salud y bienestar.


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