El cáncer mata a millones de personas cada año y es uno de los mayores desafíos de salud para la humanidad. Al estimular la capacidad inherente de nuestro sistema inmunitario para atacar a las células tumorales, los laureados con el premio Nobel de este año han establecido un principio completamente nuevo para la terapia contra el cáncer.
Crédios: Nobel Prize.

James P. Allison estudió una proteína que funciona como un inhibidor para el sistema inmunológico. Se dio cuenta de que existía una posibilidad para desactivarla y permitir que nuestras células inmunitarias atacarán los tumores. El siguiente paso fue crear un tratamiento basado en su descubrimiento.

En paralelo, Tasuku Honjo descubrió una proteína en las células inmunitarias y, después de una exploración cuidadosa de su función, reveló que también funciona como un freno, pero con un mecanismo diferente de acción. Las terapias basadas en su descubrimiento demostraron ser sorprendentemente efectivas en la lucha contra el cáncer.

Allison y Honjo demostraron cómo inhibir los frenos del sistema inmunológico para desarrollar tratamientos contra el cáncer. Los descubrimientos seminales de los dos laureados constituyen un hito en nuestra lucha contra el cáncer.

¿Puede nuestra sistema inmune participar en el tratamiento contra el cáncer?


El cáncer comprende enfermedades diferentes, todas caracterizadas por la proliferación descontrolada de células anormales con capacidad para diseminarse a órganos y tejidos sanos. Hay varios enfoques terapéuticos disponibles para el tratamiento del cáncer, que incluyen cirugía, radiación y otras estrategias, algunas de las cuales han recibido premios Nobel. Incluyen métodos como el tratamiento hormonal para el cáncer de próstata (Huggins, 1966), quimioterapia (Elion y Hitchins, 1988) y trasplante de médula ósea para la leucemia (Thomas 1990). Sin embargo, el cáncer avanzado sigue siendo inmensamente difícil de tratar y las estrategias terapéuticas novedosas son desesperadamente necesarias.

A finales del siglo XIX y principios del siglo XX surgió el concepto de que la activación del sistema inmunológico podría ser una estrategia para atacar a las células tumorales. Se hicieron intentos para infectar a los pacientes con bacterias para activar la defensa. Estos esfuerzos solo tuvieron efectos modestos, pero una variante de esta estrategia se usa hoy en el tratamiento para el cáncer de vejiga. Se sabía que se necesitaba más conocimiento. Muchos científicos se dedicaron a una investigación básica intensa y descubrieron mecanismos fundamentales que regulan la inmunidad y también demostraron cómo el sistema inmunitario puede reconocer las células cancerosas. A pesar del notable progreso científico, los intentos de desarrollar nuevas estrategias generalizables contra el cáncer resultaron difíciles.

Aceleradores y frenos en nuestro sistema inmunológico


La propiedad fundamental de nuestro sistema inmunitario es la capacidad de discriminar bacterias invasoras, virus y otros peligros para que puedan ser atacadas y eliminadas. Las células T, un tipo de glóbulo blanco, son actores clave en esta defensa. Se sabía que los linfocitos T tienen receptores que identifican amenazas y tales interacciones hacen que el sistema inmunitario se involucre en la defensa. Pero también se requieren proteínas adicionales que actúan como aceleradores de células T para desencadenar una respuesta inmunitaria en toda regla. Muchos científicos contribuyeron a esta importante investigación básica e identificaron otras proteínas que funcionan como frenos en las células T, lo que inhibe la activación inmunológica. Este equilibrio intrincado entre aceleradores y frenos es esencial para un buen funcionamiento. Asegura que el sistema inmunitario esté suficientemente involucrado en el ataque contra microorganismos extraños, evitando la activación excesiva que puede conducir a la destrucción autoinmune de células y tejidos sanos.

Un nuevo principio para la terapia inmunológica 


Durante la década de 1990, en el laboratorio de la Universidad de California, Berkeley, James P. Allison estudió la proteína de células T CTLA-4. Fue uno de los varios científicos que observaron que CTLA-4 funciona como un freno para las células T. Otros equipos de investigación explotaron el mecanismo como objetivo en el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Allison, sin embargo, tuvo una idea completamente diferente. Ya había desarrollado un anticuerpo que podía unirse a CTLA-4 y bloquear su función. Entonces se propuso investigar si el bloqueo de CTLA-4 podría desactivar el freno de células T y desatar el sistema inmunológico para atacar a las células cancerosas. Allison y sus compañeros de trabajo realizaron un primer experimento a fines de 1994, y en su entusiasmo repitió el tratamiento durante las vacaciones de Navidad. Los resultados fueron espectaculares. Los ratones con cáncer se curaron con el tratamiento. A pesar del poco interés de la industria farmacéutica, Allison continuó sus intensos esfuerzos para desarrollar una terapia para humanos. Pronto surgieron resultados prometedores de otros grupos de científicos y en 2010 un importante estudio clínico mostró efectos sorprendentes en pacientes con melanoma avanzado, un tipo de cáncer de piel. En varios pacientes desaparecieron signos de cáncer remanente. Tales resultados notables nunca se habían visto antes en este grupo de pacientes.

El descubrimiento de PD-1 y su importancia para la terapia del cáncer 

En 1992, unos años antes del descubrimiento de Allison, Tasuku Honjo descubrió la PD-1, otra proteína que se expresa en la superficie de las células T. Determinado a desentrañar su función, exploró meticulosamente su función en una serie de elegantes experimentos realizados durante muchos años en su laboratorio de la Universidad de Kyoto. Los resultados mostraron que el PD-1, similar al CTLA-4, funciona como un freno de células T, pero opera mediante un mecanismo diferente. En experimentos con animales, el bloqueo de PD-1 también se mostró como una estrategia prometedora en la lucha contra el cáncer, como lo demostraron Honjo y otros grupos. Esto allanó el camino para utilizar el PD-1 como estrategia en el tratamiento de los pacientes. Se produjo un desarrollo clínico, y en 2012 un estudio clave demostró una clara eficacia en el tratamiento de pacientes con diferentes tipos de cáncer. Los resultados fueron dramáticos, lo que llevó a una remisión a largo plazo y una posible cura en varios pacientes con cáncer metastásico, una condición que anteriormente se había considerado esencialmente intratable.

La terapia contra el cáncer en la actualidad y su futuro

Después de los estudios iniciales que muestran los efectos del bloqueo de CTLA-4 y PD-1, el desarrollo clínico ha sido espectacular. Ahora sabemos que el tratamiento, a menudo denominado "terapia de punto de control inmunitario", ha cambiado fundamentalmente el resultado para ciertos grupos de pacientes con cáncer avanzado. Al igual que otras terapias contra el cáncer, se observan efectos secundarios adversos, que pueden ser graves e incluso potencialmente mortales. Son causados ​​por una respuesta inmune hiperactiva que conduce a reacciones autoinmunes, pero generalmente son manejables. La intensa investigación continua se centra en dilucidar los mecanismos de acción, con el objetivo de mejorar las terapias y reducir los efectos secundarios.

De las dos estrategias de tratamiento, la terapia de punto de control contra PD-1 ha demostrado ser más efectivas y se están observando resultados positivos en varios tipos de cáncer. Abarca cáncer de pulmón, cáncer renal, linfoma y melanoma. Los nuevos estudios clínicos indican que la terapia de combinación, dirigida tanto a CTLA-4 como a PD-1, puede ser incluso más efectiva, como se demostró en pacientes con melanoma. Por lo tanto, Allison y Honjo han inspirado esfuerzos para combinar diferentes estrategias para liberar los frenos del sistema inmunológico con el objetivo de eliminar las células tumorales de manera aún más eficiente. Un gran número de ensayos de terapia de punto de control están actualmente en curso contra la mayoría de los tipos de cáncer, y se están probando nuevas proteínas de punto de control como objetivos.

Durante más de 100 años, los científicos intentaron involucrar al sistema inmunológico en la lucha contra el cáncer. Hasta los descubrimientos de los dos galardonados, el progreso hacia el desarrollo clínico fue modesto. La terapia de punto de control ahora ha revolucionado el tratamiento del cáncer y ha cambiado fundamentalmente la forma en que vemos cómo se puede controlar el cáncer.