El jurado del Premio Noble ha otorgado el Premio 2023 en Medicina a Katarin Kariko y Drew Weissman por sus avances en el estudio del ARN que ha permitido el desarrollo de vacunas contra el Covid-19.

El desarrollo de las investigaciones por parte de Kariko y Weissman han sido claves para lograr terapias con ARNmensajero, sin tal las vacunas de Pfizer y Moderna no existirían como tal.

El camino no fue fácil, en varias ocasiones la investigación de Kariko fue rechazada  hasta perder su puesto en la Universidad y Weissman vivió situaciones similares.

 

Drew Weissman y Katarin Kariko galardonados el Premio Nobel de Medicina este año. Créditos: Foundation Nobel.

Vacunas antes de la pandemia

La vacunación estimula la formación de una respuesta inmune a un patógeno, al lograrlo se produce una ventaja en la lucha contra de enfermedades en caso de una exposición posterior. Desde hace mucho tiempo se dispone de vacunas basadas en virus muertos o debilitados, como lo son las vacunas contra la polio, el sarampión y la fiebre amarilla. En 1951, Max Theiler recibió el premio Premio Nobel de Fisiología o Medicina por desarrollar la vacuna contra la fiebre amarilla. 

Gracias a los avances de la biología molecular en las últimas décadas, las vacunas han comenzado a desarrollarse a partir de componentes virales individuales, en lugar de virus completos. Partes del código genético viral, que generalmente codifican proteínas y que se encuentran en la superficie del virus, se utilizan para producir proteínas que estimulan la formación de anticuerpos bloqueadores de virus. Ejemplos son los vacunas contra el virus de la hepatitis B y el virus del papiloma humano. Alternativamente, partes del código genético viral puede trasladarse a un virus portador inofensivo, un "vector". Este método se utiliza en vacunas contra el virus del Ébola. Cuando se inyectan vacunas vectoriales de un virus seleccionado, la proteína se produce en nuestras células, lo que estimula una respuesta inmune contra el virus objetivo. 

La producción de vacunas basadas en virus, proteínas y vectores requiere un desarrollo a gran escala. Este proceso que requiere muchos recursos limita las posibilidades de una producción rápida de vacunas, en respuesta a brotes y pandemias. Por lo tanto, los investigadores han intentado durante mucho tiempo desarrollar tecnologías de vacunas independientes del cultivo celular, pero ha sido un desafío.

Vacunas mRNA: un futuro prometedor

En nuestras células, la información genética codificada en el ADN se transfiere al ARN mensajero (ARNm), que se utiliza como para la producción de proteínas. Durante la década de 1980, se desarrollaron métodos eficientes para la producción de ARNm sin cultivo celular, lo que se denomina transcripción in vitro. Este paso decisivo aceleró el desarrollo de aplicaciones de la biología molecular en varios campos. También surgieron ideas sobre el uso de tecnologías de ARNm con fines terapéuticos y de vacunas, pero había obstáculos por delante. El ARNm transcrito in vitro se consideró inestable y difícil de desarrollar, que requiere el desarrollo de sistemas sofisticados de lípidos portadores para encapsular el ARNm. Además, el ARNm producido in vitro dio lugar a procesos inflamatorios entre otras reacciones. El entusiasmo por desarrollar la tecnología de ARNm con fines clínicos fue, por lo tanto, inicialmente limitado. 

Estos obstáculos no desanimaron a la bioquímica húngara Katalin Karikó, que estaba dedicado al desarrollo de métodos para utilizar ARNm con fines terapéuticos. A principios de la década de 1990, cuando ella era profesora asistente en la Universidad de Pensilvania, se mantuvo fiel a su visión de realizar el ARNm como terapéutico a pesar de encontrar dificultades para obtener financiamiento para el desarrollo de su investigación. Posteriormente un colega de Karikó en su Universidad el inmunólogo Drew Weissman, interesado en las células dendríticas, las cuales tienen funciones importantes en la vigilancia inmune y la activación de respuestas inmunes inducidas, permitió una fructífera colaboración, enfocándose en cómo los diferentes tipos de ARN interactúan con el sistema inmunológico. 

El gran avance 

Karikó y Weissman notaron que las células dendríticas reconocen el ARNm transcrito in vitro como una sustancia extraña, que conduce a la activación y liberación de señales inflamatorias en las moléculas. Se preguntaron por qué el ARNm transcrito in vitro era reconocido como extraño, mientras que el ARNm de células en mamíferos no producían a la misma reacción. Karikó y Weissman se dio cuenta de que algunas propiedades críticas deben distinguir los diferentes tipos de ARNm. 

El ARN contiene cuatro bases, abreviadas Adenina, Uracilo, Guanina y Citocina, que corresponden a Adenina, Tiamina, Guanina y Citocina en ADN, las letras del código genético. Karikó y Weissman sabían que las bases de nucleósidos en El ARN de células de mamíferos frecuentemente se modifican químicamente, mientras que se transcribe in vitro en el ARNm no lo ocurren. Se preguntaron si la ausencia de bases alteradas en el ARN transcrito in vitro podría explicar la reacción inflamatoria no deseada. Para investigar esto, produjeron diferentes variantes de ARNm, cada una con alteraciones químicas únicas en sus bases, para luego insertarlas en las células dendríticas. Los resultados fueron sorprendentes: la respuesta inflamatoria fue casi disminuida cuando se incluyeron modificaciones de bases en el ARNm. Este fue un cambio de paradigma en nuestra comprensión de cómo las células reconocen y responden a diferentes formas de ARNm Karikó y Weissman comprendieron inmediatamente que su descubrimiento tenía una profunda importancia para el uso del ARNm como terapia. Estos resultados fundamentales se publicaron en 2005, quince años antes de la pandemia de COVID-19.

Cuatro estudios posteriores publicados entre 2008 y 2010 de Karikó y Weissman demostraron que la entrega de ARNm generado con modificaciones de bases aumentaban notablemente la producción de proteínas en comparación con el ARNm no modificado. El efecto se debió a la activación reducida de una enzima que regula la producción de proteínas. A través de sus descubrimientos de modificación de base redujeron las respuestas inflamatorias y aumentaron la producción de proteínas. Karikó y Weissman habían eliminado obstáculos críticos en el camino hacia las aplicaciones clínicas del ARNm. 

Las vacunas de ARNm descubrieron su potencial 

El interés en la tecnología de ARNm comenzó a aumentar y en 2010 varias empresas trabajando en el desarrollo de este método. Las vacunas contra el virus Zika y MERS-CoV se obtuvieron; esta última estrechamente relacionada con el SARS-CoV-2. Después del brote del COVID-19, dos vacunas de ARNm con bases de nucleósidos modificados que codifican el SARS-CoV-2 se desarrollaron a una velocidad récord. Se obtuvieron efectos protectores de alrededor del 95% y ambas vacunas fueron aprobadas ya en diciembre de 2020. 

La impresionante flexibilidad y velocidad con la que se pueden desarrollar vacunas de ARNm allanan el camino la forma de utilizar la nueva plataforma también para vacunas contra otras enfermedades infecciosas. En En el futuro, la tecnología también se podrá utilizar para administrar proteínas terapéuticas y tratar algunos tipos de cáncer. 

También se probaron otras vacunas contra el SARS-CoV-2, basadas en diferentes metodologías y en conjunto se han administrado más de 13 mil millones de dosis de vacuna contra la COVID-19 a nivel global. Las vacunas han salvado millones de vidas y han prevenido enfermedades graves en muchos más, permitiendo que se vuelvan a condiciones previas de la Pandemia. A través de su descubrimientos fundamentales sobre la importancia de las modificaciones de bases en el ARNm, los premios Nobel contribuyeron decisivamente a este desarrollo durante una de los mayores crisis sanitarias de nuestro tiempo.